Классный журнал

Денис Ребриков Денис
Ребриков

За геном ген

26 февраля 2024 18:00
Казалось бы, все просто. Встретились две половинки, совпали, и вот через девять месяцев у них появляется единое целое. Все это происходит самотеком, стихийно, как бы по щучьему велению. Но почитаешь, что нам в номер генетик Денис Ребриков написал, и поймешь: чувства — это, конечно, хорошо. Но сперва предъявите ваши гены! А уж потом шуры-муры и трали-вали.




Каждая мать хочет, чтобы ее ребенок был здоров. И ради здоровья ребенка готова на все. Но мало кто осознает, что начинать думать о здоровье ребенка нужно еще до его зачатия (говоря научным языком — на преконцепционном уровне). Потому что залог здоровья — «хорошая генетика». Интуитивно люди, конечно, это знают. Женщина, выбирая отца своего будущего ребенка, инстинктивно оценивает генетические параметры. Было доказано, что гены главного комплекса гистосовместимости определяют, нравится или не нравится нам запах нашего партнера. То есть по запаху мы проводим генетический экспресс-тест. И это лишь один из множества механизмов заложенной эволюцией оценки «второй генетической половинки» будущего ребенка. Каждый из родителей вкладывает в ребенка полную копию генетической программы, но из них компилируется единая — новая.

 

Сегодня нам доступен точный анализ генетической программы. За 50 тысяч рублей каждый может проанализировать все свои гены и получить ответ на вопрос, сколько и каких конкретно мутаций несет его генетическая программа. По статистике, каждый человек является носителем множества мутаций, связанных с тяжелыми наследственными моногенными заболеваниями, но сам не болеет, поскольку поломана лишь одна копия гена из двух имеющихся в каждой клетке. Если же такая поломка окажется в одном и том же гене у обоих будущих родителей, вероятность появления больного ребенка неприемлемо велика — 25 процентов. Причем вероятность совпадения мутаций в одной семье составляет несколько процентов (три—пять в зависимости от популяции). Каждый сотый ребенок рождается с наследственным заболеванием.

 

Для снижения риска рождения ребенка с наследственным заболеванием достаточно определить полный экзом (все гены) для обоих будущих родителей. И, если мутация совпадет, лучше всего отобрать здоровый эмбрион в рамках ЭКО, игра в генетическую рулетку тут слишком рискованна.

 

Но что же делать, если ребенок все-таки родился с генетической поломкой?

 

Сегодня у человечества есть два способа исправить генетическую ошибку: добавить правильный ген или исправить имеющийся. И тот и другой подходы используют на практике (причем доставку генов — уже более 30 лет).

 

Добавление правильного гена, так называемая классическая генотерапия, — это когда берут здоровый ген, упаковывают его в безопасный вирус и вводят пациенту, а далее вирус впрыскивает ген в клетки пациента. Несмотря на 30-летнюю историю развития такой генотерапии, разрешенных к применению препаратов очень мало — около двадцати. А чтобы накрыть все возможные поломки, нужно семь тысяч!

 

Поэтому сегодня во всем мире активно развиваются технологии создания персонализированных генопрепаратов — вирусов с конкретным геном человека, изготовленных под конкретного ребенка. Такой подход как раз и позволяет накрыть все возможные поломки. Если препарат нельзя изготовить и зарегистрировать заранее (как золгенсму от спинальной мышечной атрофии ценой 150 миллионов рублей за укол), его можно произвести под конкретного пациента (и может выйти даже дешевле).

 

Другой подход предполагает починку поломанного «родного» гена непосредственно в клетках пациента (так называемое генное редактирование). Наиболее удобная технология для этого сегодня — CRISPR. В прошлом году было одобрено два первых препарата для лечения наследственных заболеваний методом редактирования генома. Можно ожидать, что в ближайшее время появится целый спектр препаратов на этой основе (технология CRISPR предпочтительнее для длинных генов и случаев с доминантными наследственными заболеваниями).

 

В 2020 году за технологию CRISPR дали Нобелевскую премию. А ведь научные результаты Дженнифер Дудны и Эммануэль Шарпантье были опубликованы совсем недавно, в 2012-м. Прошло всего восемь лет, а прикладной эффект от изобретения был уже очевиден. Столь малый срок наглядно демонстрирует скорость развития современных технологий и сокращение времени до практического применения фундаментальных открытий.

Конечно, этот инструментарий продолжают оттачивать, повышают специфичность и эффективность манипуляций с ДНК. Уже создан целый спектр генных редакторов, специализированных под конкретную задачу: иногда нам нужно заменить одну букву (нуклеотид) на другую, иногда нужно удалить или добавить одну или много букв и т. д. Для каждой такой манипуляции оптимален свой вариант «генетических ножниц». А ключевым элементом в технологии CRISPR является гидовая РНК, входящая в состав фермента-ножниц, которая, собственно, и определяет, где будет разрез. От свойств этой молекулы зависит 90 процентов успеха.

 

Риски применения генного редактора заключаются в том, что, если ножницы будут резать неточно, не только там, где нужно, но и в других местах (а у нас ДНК — это целых три миллиарда нуклеотидов!), могут возникнуть нежелательные нарушения генетического кода. И перед применением генного редактора необходимо доказать, что ножницы режут только где надо.

 

Что касается онкологии… ее надо разделить на два блока: когда полученная от родителей наследственная предрасположенность сильно повышает риск развития онкологического заболевания (потому что в ребенка изначально попали «плохие» варианты генов) или когда гены ломаются в процессе жизни человека (так называемые соматические мутации). Почему Анджелина Джоли сделала превентивную мастэктомию? У нее обнаружили полученный от родителя поломанный ген BRCA, и, чтобы снизить риск развития рака молочной железы, она заменила опасную ткань на импланты. Такая операция действительно снижает риск рака молочной железы у носителей мутации в BRCA1 или BRCA2. Но, к сожалению, эти мутации влияют еще и на яичники и в целом повышают риск почти любых форм новообразований.

 

Исправление таких наследственных онкомутаций методом CRISPR в какой-то перспективе можно обсуждать. Но точно не через пять и, наверное, не через десять лет. Пока что мне непонятен даже горизонт такого «онкологического редактирования». Ведь, по сути, нам нужно некими генетическими ножницами «перешить» генетику во всех клетках организма. Чаще всего такое наследственное нарушение нужно починить везде, то есть целиком человека надо «генетически исправить». Это пока нереально.

 

Тем более нереальна починка соматических мутаций (новых поломок, происходящих в процессе деления и дифференцировки клеток).

 

А вот чинить наследственные мутации в отдельных тканях и органах (локально) уже возможно. Как было сказано выше, сейчас есть допущенные к применению препараты, когда с помощью CRISPR чинят гены в глазу (потому что только в этих клетках нужен соответствующий белок). В глаз впрыскивается генный редактор, происходит починка гена, и ребенок не слепнет.

 

Когда речь заходит о редактировании генома эмбрионов, вспоминают Хэ Дзянкуя. Китайцы очень быстро применили CRISPR для редактирования эмбрионов человека, и сейчас этим девочкам уже пять лет. Автора подвергли критике из-за неадекватной клинической ситуации, изначально неверного дизайна вносимого генетического изменения и недостаточной проверки безопасности препарата.

 

ВИЧ-положительный статус не показание для генного редактирования. Нет никакой надобности в генетической защите ребенка от ВИЧ, если его будущие мать или отец ВИЧ-положительны. ЭКО, антиретровирусная терапия и специальные техники ведения беременности и родов позволяют практически полностью исключить передачу вируса ребенку. Китайский исследователь торопился и применил редактирование, когда оно не было показано.

 

Наша лаборатория начала работать с генным редактированием в 2016 году. Сперва мы тоже хотели работать с защитой от ВИЧ. К 2018-му сделали и проверили генный редактор. Потом поняли, что не сможем найти пациентов, которым это было бы показано (генетическая защита от ВИЧ актуальна лишь в случае плохого ответа будущей матери на антиретровирусную терапию, таких женщин крайне мало).

 

Поэтому в 2018 году мы переключились на наследственную тугоухость. Тугоухость — это единственный случай адекватного клинического применения генного редактирования у будущего ребенка. Говоря о редактировании генома будущего человека на уровне самой первой клетки его организма — зиготы, нужно уточнить, что это оправданно лишь для семей, где у обоих родителей поломан один и тот же ген. В этом случае нельзя выбрать здоровый эмбрион в ходе ЭКО, поскольку здорового сочетания генов просто не бывает. И единственный встречающийся (и нередко!) в социуме пример — это семьи с наследственной тугоухостью, где оба родителя глухие. Причем по понятной причине такие семьи образуются аномально часто (в сравнении со случайным распределением). Чаще всего наследственная тугоухость связана с поломкой гена GJB2.

 

Была разработана технология исправления мутации гена GJB2 на стадии зиготы, что позволяет починить ген во всех клетках будущего организма (ведь мы чиним в самой первой, исходной клетке), в результате чего родится слышащий ребенок. Починку можно выполнить, по сути, в рамках стандартной процедуры ЭКО: в момент оплодотворения одновременно со сперматозоидом вводят генетический редактор, который исправляет мутацию.

 

Но главной проблемой практического применения генного редактора оказалось нежелание таких семей иметь слышащего ребенка. Точнее, желание, чтобы ребенок был таким же, как и они. Это желание — сложный мировоззренческий и биоэтический вопрос, который точно находится за пределами компетенций молекулярных генетиков. И это своя философия: мы никакие не инвалиды — мы особая каста. Особая группа людей, у которой, да, нет слуха, но в качестве компенсации усилены другие органы чувств, интуиция, особое понимание этого мира. Они прямо говорят: «А зачем? Мы не хотим, чтобы у нас был обычный ребенок». Тут мы уперлись в сложную самоидентификацию с очень сплоченной социальной группой.

 

Теоретически с помощью этой технологии можно чинить любые поломки. Но, повторю, на сегодняшний день для наследственного редактирования генетической программы я вижу лишь один адекватный клинический кейс — это семьи с наследственной тугоухостью. Есть еще очень немного семей, где оба будущих родителя с карликовостью (рецессивного типа) или с фенилкетонурией и т. п. (когда все дети по определению будут такими же), но это скорее единичные случаи на планету.

 

Алкоголизм, наркомания, шизофрения — возможно ли отредактировать эту наследственность? Правило бритвы Оккама гласит: не следует плодить сущности без необходимости. Если что-то можно сделать проще, надо идти более простым путем. Если это не моногенное рецессивное заболевание у обоих родителей, нет никакой надобности изменять геном эмбриона. Можно просто выбрать из возможных естественных вариантов сочетаний генов наиболее жизнеспособные, опять же в рамках генетического тестирования при стандартном ЭКО.

 

По мере накопления знаний о генетической программе мы все больше свойств будущего человека сможем определять заранее. Не в ближайшем будущем, но в перспективе, конечно, можно будет на пятый день развития эмбриона (а это всего лишь 200 клеток) определить перечисленные выше признаки. Возможно, даже различать на уровне эмбриона пассионариев и конформистов.

 

Но таблетку бессмертия мы точно получим раньше, чем возможность отбирать пассионариев. Лет двадцать назад я спорил с коллегами-генетиками, что к 2020 году ученые поймут, как замедлять генетическую программу и предотвращать старение (ну хотя бы у мышей или мух). Ошибся, пока не умеем. Но я чувствую, что решение будет вот-вот.

 

Что остановить старение принципиально возможно, нам доказывают организмы, у которых старение не записано в генетической программе. Например, хрящевые рыбы — акулы, скаты — не стареют. Есть организмы, которые умеют назад и вперед эту программу проматывать, например некоторые медузы. Для биологов концептуальная возможность развернуть генетическую программу в обратную сторону очевидна: такие примеры есть в природе. А все, что есть в природе, мы умеем копировать.

 

Дело в том, что решение генетической задачки по регулированию генетической программы неаддитивно. Просто в какой-то момент случится переход количества в качество. Мы поймем, какие пять или семь генов нужно переключить, чтобы генетическая программа не уходила в старение. А технически у нас уже очень много инструментов регулирования работы генов: регуляция промоторов, микро-РНК, CRISPR и др. Как только поймем, что именно нужно переключить, — инструмент будет сразу.  


Колонка опубликована в журнале  "Русский пионер" №119Все точки распространения в разделе "Журнальный киоск". 

Оставить комментарий
 
Вам нужно войти, чтобы оставлять комментарии



Комментарии (0)

    Пока никто не написал
119 «Русский пионер» №119
(Февраль ‘2024 — Март 2024)
Тема: Мать
Честное пионерское
Самое интересное
  • По популярности
  • По комментариям